Рак яичников без BRCA и другие генные изменения, важные при опухолях яичников

Рак яичников , не относящийся к BRCA , или рак яичников, который возникает у женщин, не несущих мутации BRCA, все еще может быть наследственным или семейным. Считается, что из примерно 20% случаев рака яичников, которые являются наследственными, только некоторые связаны с мутациями гена BRCA. Тестирование (секвенирование ДНК) для поиска других мутаций важно, поскольку лечение, используемое для людей с мутациями BRCA, может также работать для женщин с этими другими мутациями. Эти методы лечения включают ингибиторы поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP).

Знание о наличии генных мутаций (как BRCA, так и не-BRCA), которые повышают риск рака яичников, также может быть полезно для женщин, не страдающих этим заболеванием, поэтому у них есть выбор первичной или вторичной профилактики. Фактически, некоторые исследователи считают, что все женщины должны проходить тестирование и что это рентабельно – даже для тех, у кого в семейном анамнезе нет рака яичников или груди.

Мы рассмотрим некоторые мутации генов, не относящихся к BRCA, которые связаны с раком яичников, насколько они распространены, насколько они увеличивают риск (если известно) и как именно носитель одного из этих генных изменений повышает риск.

Определение терминов

При обсуждении семейного рака яичников и / или груди важно дать определение нескольким терминам. Термин «спорадический» рак яичников относится к раку, который не считается наследственным.

Наследственный или семейный рак яичников, напротив, относится к раку яичников, который возникает у женщин с генетической предрасположенностью . Это не всегда означает, что может быть обнаружена конкретная мутация гена. Вероятно, что существует множество изменений генов или комбинаций генов, влияющих на риск, которые еще предстоит обнаружить. Если у человека есть сильная семейная история рака яичников (и / или рака груди), рак может считаться семейным, даже если конкретная мутация не может быть идентифицирована.

Также важно заранее отметить, что разные мутации (или изменения) генов представляют разные риски. Некоторые мутации могут значительно повысить риск, в то время как другие лишь незначительно увеличивают риск. Это называется «пенетрантностью».

Другой сбивающий с толку термин, с которым вы можете столкнуться, – это «BRCA дикого типа» или другие гены «дикого типа». Это просто относится к генам, не несущим конкретную опухоль.

Существуют также различные типы генетического тестирования, но особенно важно отметить, что домашнего генетического тестирования недостаточно, чтобы исключить генные мутации, повышающие риск рака яичников или груди.

Основы

Рак яичников встречается примерно у одной из 75 женщин; риск развития заболевания у женщин составляет 1,6%. Говоря о раке яичников, важно отметить, что он включает рак яичников, рак маточных труб и первичный рак брюшины , и на самом деле считается, что большинство эпителиальных видов рака яичников возникают в маточных трубах.

Также существуют разные типы рака яичников, и конкретный тип опухоли может иметь значение при рассмотрении генетического риска:

  • Эпителиальные опухоли яичников: они составляют от 85% до 90% случаев рака яичников и далее подразделяются на муцинозные (наиболее распространенные), эндометроидные и серозные опухоли.
  • Стромальные опухоли: эти опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными и возникают в тканях, поддерживающих яичники. Примеры включают опухоли Сертоли-Лейдига и опухоли гранулезных клеток.
  • Опухоли зародышевых клеток: на эти опухоли приходится только 3% случаев рака яичников, но они наиболее часто встречаются у детей и молодых женщин. Примеры включают незрелые тератомы, дисгерминомы и опухоли энтодермального синуса.
  • Мелкоклеточный рак яичника: эта редкая опухоль вызывает только 1 случай рака яичника из 1000.

Большинство обсуждаемых ниже мутаций связаны с эпителиальным раком яичников, хотя некоторые, например мутации STK11, могут быть связаны со стромальными опухолями.

Важность

Рак яичников называют «тихим убийцей», поскольку он часто находится на поздних стадиях, прежде чем симптомы станут очевидными и не будет диагностирован. В настоящее время это пятая по частоте причина смерти женщин от рака.

Процент рака яичников, считающихся наследственным

Точный процент рака яичников, который считается наследственным, варьируется в зависимости от исследования в диапазоне от 5% до 20%. Однако оказывается, что верхний предел этого диапазона (20% или даже больше) может быть наиболее точным, и это может еще больше увеличиться в будущем по мере дальнейшего развития. Процент случаев рака яичников, считающихся наследственными, также зависит от географии.

Из наследственного рака яичников количество только из-за мутаций BRCA также варьируется в зависимости от исследования.

Изучение генетической предрасположенности к раку яичников

Как уже отмечалось, существует много неизвестных относительно точной частоты генных мутаций при раке яичников, и для этого есть много причин. Возможность смотреть на весь геном (секвенирование всего экзома) появилась совсем недавно. Кроме того, не всех проверяют на мутации.

Как развивается рак яичников

Рак яичников начинается, когда серия генных мутаций дает начало клетке ( раковой клетке ), которая бесконтрольно растет. Обычно это включает мутации как онкогенов , генов, кодирующих белки, контролирующие рост клетки, так и генов-супрессоров опухолей , генов, кодирующих белки, которые восстанавливают поврежденную ДНК или избавляются от аномальных клеток, которые не могут быть восстановлены (так что клетка не продолжает выживать и становится раковой клеткой).

Соматические и мутации зародышевой линии

Различие между соматическими (приобретенными) и зародышевыми (наследственными) мутациями очень важно, особенно с появлением таргетных методов лечения рака яичников.

Зародышевые (наследственные) мутации

Мутации зародышевой линии являются наследственными и могут передаваться от родителей к его или ее потомству. Они присутствуют в каждой клетке тела. Эти генные мутации могут быть аутосомно-доминантными (например, BRCA) или аутосомно-рецессивными. В случае аутосомно-доминантных генов необходимо мутировать только один ген, чтобы увеличить риск рака.

Сами по себе генные мутации не вызывают рак, а, скорее, увеличивают риск или передают генетическую предрасположенность. Это легче понять, если отметить, что многие из этих мутаций происходят в генах-супрессорах опухолей. Когда белки, продуцируемые этими генами, не функционируют должным образом, то есть не восстанавливают или не устраняют поврежденные клетки, клетки могут развиваться в раковые клетки. В этом случае шанс заболеть раком выше.

Наследственные гены рака не вызывают рак напрямую . Передается по наследству предрасположенность к развитию рака.

Не весь генетический риск, вероятно, связан с конкретными мутациями или изменениями генов. Комбинация генов или взаимодействия между разными общими генами также могут привести к большему риску. Исследования, известные как полногеномные ассоциации , выявили локусы, связанные с раком яичников.

Соматические (приобретенные) мутации

Большинство мутаций, связанных с раком яичников (по крайней мере, согласно современным представлениям), происходят после рождения (соматические мутации) или, по крайней мере, после зачатия. Это те мутации, о которых вы часто слышите, когда кто-то проводит тестирование опухоли, чтобы определить, может ли таргетная терапия быть эффективной для их рака.

Это упрощение, и мутации зародышевой линии могут повлиять на лечение, что является предметом этой статьи.

Наследственный рак яичников

Не у всех, у кого есть наследственный рак яичников, есть известная мутация или даже семейный анамнез этого заболевания. Рак яичников может легко передаваться по наследству, если никто в семье не болел раком яичников или молочной железы, а мутации часто обнаруживаются, когда не ожидаются. Тем не менее, у некоторых женщин вероятность развития наследственного рака яичников выше, чем у других.

Вероятность того, что рак яичников передается по наследству

Рак яичников с большей вероятностью передается по наследству, если:

  • Эпителиальный рак яичников диагностируется у более молодой женщины.
  • У женщины в семейном анамнезе был рак яичников, груди или толстой кишки.

Наследственный рак груди и яичников

Рак яичников и рак груди часто связывают вместе под заголовком «наследственный рак груди и яичников». Хотя многие наследственные мутации повышают риск обоих, они могут делать это в разной степени. А некоторые мутации, связанные с раком яичников, не связаны с раком груди, и наоборот.

Некоторые мутации, связанные с раком яичников, которые, по-видимому, не повышают риск рака груди, включают мутации в RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 и PMS2.

Мутации BARD1 связаны с раком груди, но, по-видимому, не связаны с раком яичников, по крайней мере, в одном исследовании.

Определение проникновения

Не все генные мутации или изменения, связанные с раком яичников, несут одинаковый риск. Риск, связанный с мутацией или пенетрантностью, легче понять, говоря о мутациях BRCA. Считается, что мутации BRCA обладают высокой пенетрантностью, а это означает, что наличие мутации связано со значительным увеличением риска. Наличие мутации BRCA1 связано с пожизненным риском развития рака яичников от 40% до 60%, в то время как риск, связанный с мутациями BRCA2, составляет от 20% до 35%. Некоторые мутации повышают риск лишь в небольшой степени, например, риск для жизни в 4%.

Проникновение с определенной мутацией важно, когда дело доходит до профилактического лечения. Профилактическая сальпингоофорэктомия (удаление яичников и маточных труб) может быть хорошим вариантом при высоком риске развития рака (например, при мутации BRCA1). Напротив, если мутация только удваивает риск рака яичников (вдвое выше среднего показателя заболеваемости 1,6%), риски, связанные с хирургическим вмешательством (и отсутствием эстрогена у молодых людей), могут легко перевесить потенциальную пользу.

Мутации, не связанные с BRCA, связанные с раком яичников

Мутации, не относящиеся к BRCA, очень важны при раке яичников, поскольку женщина, являющаяся носителем одной из этих мутаций, может иметь больший риск развития заболевания, чем кто-то, у кого в семье есть сильная семейная история рака яичников. У женщин, у которых уже есть рак яичников, знание о наличии одной из этих мутаций может повлиять на выбор лечения.

Частота мутаций генов, отличных от BRCA, при раке яичников

Наука еще молода, но исследователи обнаружили, что мутации в 11 генах связаны со значительно повышенным риском рака яичников. К ним относятся:

  • Банкомат ИЛИ 1.69
  • BRCA1
  • BRCA2
  • BRIP1
  • MLH1
  • MSH6
  • NBN
  • RAD51C
  • RAD51D
  • STK11: риск 40 раз ИЛИ 41,9
  • (Был несколько повышенный риск, связанный с мутациями PALB2, но это требует дальнейшего изучения)

Риск развития рака яичников, если у вас есть одна из этих мутаций (пенетрантность), наиболее высок при мутации STK11 (средний риск в 41,9 раза) и наименьший при мутациях ATM (хотя мутации ATM относительно распространены).

Синдром Линча

Некоторые из них относятся к генам предрасположенности к синдрому Линча, включая мутации в MLH1, MSH2 (наиболее часто встречающемся при раке яичников) и MSH6. В целом считается, что на синдром Линча приходится от 10% до 15% случаев наследственного рака яичников.

MSH6

Мутации в MSH6 считаются мутациями «умеренного риска» и сильнее связаны с раком яичников, чем с раком груди. Риск рака яичников был в 4,16 раза выше нормы, и мутация была связана с диагнозом эпителиального рака яичников в молодом возрасте. (Это также было связано с ранним инвазивным дольчатым раком груди).

ATM

Мутации гена ATM относительно распространены, они встречаются примерно у 1 из 200 человек и, по-видимому, увеличивают риск рака яичников примерно в 2,85 раза. Мутации ATM также связаны с повышенным риском рака груди. Частота этих мутаций – один из примеров, который побудил некоторых исследователей рекомендовать скрининг всех женщин, поскольку многие люди, являющиеся носителями мутации (и подверженные риску рака яичников), не имеют семейного анамнеза этого заболевания.

RAD51C и RAD51D

Мутации RAD51C и RAD51D встречаются редко, и точное увеличение риска не удалось определить в исследовании JAMA.

BRIP1

BRIP1 является геном-супрессором опухоли, и считается, что мутации в BRIP1 присутствуют примерно у 1 из 2000 женщин. Это связано с ранним началом рака груди, но данные о раке яичников неоднозначны. В исследовании пенетрантности средний риск рака яичников был в 2,6 раза выше.

TP53

Синдром Ли-Фраумени – редкий синдром, связанный с мутацией зародышевой линии в TP53. Это связано с раком яичников в раннем возрасте с повышенным риском в 18,5 раз, а также со многими другими видами рака.

STK11

Как уже отмечалось, мутации STK11 были связаны с самым высоким риском. В дополнение к эпителиальному раку яичников эти мутации также могут увеличивать риск стромальных опухолей.

Последствия лечения мутаций генов BRCA и не-BRCA

Для тех, у кого рак яичников, определение наличия мутации гена BRCA или не-BRCA может повлиять на лечение рака яичников , поскольку опухоли, содержащие эти мутации, могут вести себя по-разному.

Например, ингибиторы PARP (из которых три в настоящее время одобрены для лечения рака яичников у женщин с мутациями BRCA) оказываются особенно эффективными, когда присутствует мутация BRCA (и, вероятно, некоторые другие). Кроме того, женщины с мутациями гена BRCA, как правило, лучше реагируют на химиотерапию на основе платины и могут иметь меньше побочных эффектов.

Почему рак яичников, несущий наследственные мутации, по-разному реагирует на лечение

Большинство мутаций, не связанных с BRCA, связанных с раком яичников, обнаруживаются в генах-супрессорах опухоли. Подобно белкам, кодируемым генами BRCA, белки, продуцируемые этими генами, часто приводят к тому, что клетки не могут должным образом восстанавливать свою ДНК. Это, безусловно, может повлиять на риск развития рака яичников, но также и на лечение.

Ингибиторы PARP

Белки, известные как поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), используются клетками в процессе восстановления ДНК. В опухолях с мутациями в генах-супрессорах (генах репарации ДНК), таких как BRCA, ингибирование PARP приводит к преимущественной гибели раковых клеток за счет исключения двух методов восстановления.

(Мутации BRCA приводят к тому, что клетки не могут восстанавливать двухцепочечные разрывы в ДНК, а ингибиторы PARP не позволяют клеткам восстанавливать одноцепочечные разрывы.)

Ингибиторы PARP, одобренные в настоящее время для лечения рака яичников у женщин с мутациями BRCA, включают:

  • Линпарза (лапариб)
  • Зеджула (нирапариб)
  • Рубрака (рукапариб)

Генетическое тестирование и консультирование

Генетическое тестирование, а также генетическое консультирование для тех, у кого нет явной мутации, важны как для лечения, так и для профилактики рака яичников.

Причины обследования женщин с раком яичников

Каждая женщина, у которой был диагностирован рак яичников, должна пройти мультигенное тестирование – тестирование для выявления как мутаций BRCA, так и не-BRCA. Это касается как женщин с семейным анамнезом, так и без него, поскольку при тестировании только тех, кто имеет семейный анамнез, будет пропущена половина женщин, несущих эти мутации. Секвенирование следующего поколения значительно упало в цене, и вопреки убеждениям, что знание мутации может снизить качество жизни, похоже, что это не так.

Причины включить:

  • Для руководства лечением: знание мутаций не только указывает, кто может реагировать на ингибиторы PARP, но и позволяет прогнозировать чувствительность к некоторым химиотерапевтическим препаратам.
  • В интересах членов семьи: если у вас есть наследственная мутация, это позволит вам проинформировать других членов семьи, чтобы они могли рассмотреть варианты первичной или вторичной (скрининговой) профилактики.
  • Чтобы оценить риск других видов рака: некоторые мутации повышают риск не только рака яичников, но и других. Например, мутации гена BRCA2 связаны не только с раком яичников, но и с раком груди, раком поджелудочной железы, раком простаты и другими. У людей нередко развивается второй первичный рак (второй, неродственный рак), и в некоторых случаях люди с большей вероятностью умрут от второго первичного рака, чем их первоначальный диагноз.

Раньше на обследование направлялись только женщины с семейным анамнезом рака яичников, но похоже, что это могло пропустить более 40% женщин только с мутациями BRCA. 4

Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) заявляет, что каждая женщина (независимо от семейного анамнеза), у которой был диагностирован эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, должна пройти генетическую консультацию и рассмотреть возможность тестирования BRCA. Основываясь на недавних результатах, вполне вероятно, что это должно включать тестирование на другие мутации, связанные с раком яичников.

Проверка всех экономически эффективна и спасает жизни

Обследовать следует не только всех, у кого был диагностирован рак яичников, но и недавно было обнаружено, что обследование всех женщин, в том числе тех, у кого в семье не было рака, было рентабельным. Согласно этому исследованию, скрининг всех (популяционное тестирование) старше 30 лет на наличие мутаций в BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 и PALB2 не только снизит затраты в перегруженной системе здравоохранения, но и предотвратит тысячи яичников. и рак груди в США

Первичная и вторичная профилактика у выживших после рака яичников

Для тех, у кого рак яичников, обнаружение мутации (BRCA или не-BRCA) может повлиять на скрининг на другие виды рака, такие как рак груди. Существуют инструкции, которые вы можете обсудить со своим врачом.

Слово редакции

Генетическое тестирование на мутации гена, отличного от BRCA, в дополнение к мутациям BRCA следует рассматривать для всех, кто страдает раком яичников. Результаты могут не только повлиять на ваши текущие варианты лечения, но и могут предоставить рекомендации по мерам по снижению риска любых других видов рака, связанных с мутацией. Кроме того, тестирование может предоставить членам вашей семьи важную информацию, которая в конечном итоге может снизить риск развития рака у них самих (или, по крайней мере, обнаружить рак на более ранних стадиях).

Предстоит многому научиться, и наука о мутациях, не относящихся к BRCA, все еще находится в зачаточном состоянии. Если вы узнали, что у вас есть одна из этих мутаций, важно найти врача, который знает и имеет опыт работы с пациентами с вашей конкретной мутацией. Поиск людей, у которых есть ваша мутация, в онкологических онлайн-сообществах может не только оказать вам поддержку (нет ничего лучше, чем поговорить с кем-то, кто «был там»), но и часто является отличным способом быть в курсе последних исследований. Поскольку стандартов не существует, как в случае мутаций BRCA, вы можете рассмотреть возможность клинических испытаний . Самое главное, будьте своим собственным защитником в лечении рака и задавайте достаточно вопросов, чтобы убедиться, что вы на правильном пути.